Menu
Woocommerce Menu

肢带性肌营养不良症的临床试验的基因疗法

0 Comment

在这项研究中,Isabelle
Richard的团队:证明了全身基因疗法治疗的概念:表达缺乏的-肌聚糖的AAV8药物载体允许蛋白质在注射后的小鼠模型中在受治疗的肌肉中重新表达,

一、病毒导入剪裁后的Dystrophin基因。概括来说,就是利用不直接引起人类疾病,免疫原性较小的腺相关病毒(Adeno-Associated
Virus,AAV)为载体,导入人工剪裁的,去除大部分杆状区序列和羧基端序列的minidystrophin基因。AAV具有多达上百种血清型,广泛用于多种疾病的基因治疗,针对肌营养不良,选用对肌肉细胞有亲和性的血清型(AAV-1,AAV-2等)经过基因工程重组后作为载体,转载入约4Kb
minidystrophin序列。在mdx小鼠(公认的DMD动物模型)中取得良好治疗效果后[15],在美国进行了I期临床试验,共对6名DMD患儿行一侧肢体超声引导下肌内注射,观察24个月,主要验证安全性,结果未发现严重不良反应。[16]这一基因治疗方法的优点在于,无论DMD基因缺陷为何种类型,均可通过导入外源替代基因恢复或部分恢复功能。主要缺点则包括,1、病毒载体存在一定风险,如自身复制、免疫激活、插入染色体致突变、致癌等,如需通过循环系统全身注射,需要相当大的病毒载量,风险更高;2、病毒载体导入基因表达不稳定,并随时间快速递减,不能持续稳定表达;3、AAV病毒载量有限,无法携带完整Dystrophin
mRNA,经剪裁的minidystrophin虽可替代大部分功能,但仍会遗留轻的临床症状。北京协和医院神经科戴毅

发布日期:2019-07-01 13:49浏览次数:203摘 要:
近日,辉瑞公司公布了旨在治疗杜兴氏肌营养不良症的基因疗法PF-06939926,
近日,辉瑞公司()公布了旨在治疗杜兴氏肌营养不良症的基因疗法PF-06939926,在1b期临床试验()中获得的初步结果。试验结果显示,这一基因疗法能够提高患者肌肉中抗肌萎缩蛋白的表达水平,并且改善肌肉功能性指标。
关于PF-06939926
PF-06939926是一款在研基因疗法。它将由人类肌肉特异性启动子控制的迷你抗肌萎缩蛋白转基因装在腺相关病毒9载体中。AAV9病毒载体具有向肌肉组织靶向递送转基因的能力。PF-06939926已经被FDA()授予孤儿药资格和罕见儿科疾病药物()认定。
相关研究 在这项1b期临床试验中,6名6-12岁患者接受了一次剂量为1E14
vg/kg或3E14
vg/kg的PF-06939926的治疗。试验的主要终点为安全性和耐受性,次要和探索性终点包括迷你抗肌萎缩蛋白在肌纤维中的表达水平和其它肌肉功能性指标。
初步试验结果表明,在接受治疗2个月之后,接受低剂量疗法治疗的患者,肱二头肌样本中表达迷你抗肌萎缩蛋白的肌纤维比例为38%,接受高剂量疗法治疗的患者这一数值为69%。
辉瑞还对2名接受低剂量疗法治疗的患者进行了肌肉功能检测()。在接受治疗1年后,使用NorthStar门诊评估,两名患者的评分提高了4.5点,他们的基线水平为24和25。通常,这一年龄段DMD患者的NSAA评分随着年龄增长会保持稳定或者下降。

-肌萎缩侧索硬化症(LGMD2C)是最常见的肢带肌病之一。它影响每1,000,000人不到10人,其特征是骨盆(骨盆带)和肩膀(肩胛带)的进行性肌无力,与编码-肌糖蛋白的SGCG基因突变有关。目前尚无治愈这种神经肌肉疾病的方法。

以上三种旨在恢复外源或内源Dystrophin蛋白表达的基因治疗方法面临着一个共同的问题就是患者自身的免疫监控对新生成的Dystrophin蛋白可能产生特异性抗体,从而引发自身免疫反应,造成免疫攻击。这一点已在部分临床试验受试者中被证实。[21]

2006年,由Genethon领导的第一阶段I基因治疗临床试验测试了9名患者肌内注射AAV1载体的功效。注射后一个月,研究人员发现该产品具有良好的耐受性,并且治疗基因存在于以最高剂量但数量有限的患者中进行治疗(结果发表于Brain,2012年1月11日)。

以下是关于DMD/BMD基因治疗和临床试验方面的最新进展,希望能让患者和家属客观了解目前阶段基因治疗发展到什么水平,主要的基因治疗策略优缺点如何,今后发展的方向在哪里。愿这篇文章能给大家带去一些希望和慰藉。

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注

相关文章

网站地图xml地图